Ihr erster Langfilmauftritt machte sie über Nacht einem breiten Publikum bekannt: Sandra Hüller. Für ihre überragende Darstellung der von epileptischen Anfällen gebeutelten Studentin Michaela in Hans-Christian Schmids "Requiem", die noch dazu geheimnisvolle Stimmen hört, wurde sie 2005 mit dem Silberen Bären der Filmfestspiele von Berlin und mit dem Deutschen Filmpreis ausgezeichnet. Außerdem erhielt sie auch den Bayerischen Filmpreis 2006 als beste Nachwuchsdarstellerin.
Die Absolventin der renommierten Hochschule für Schauspielkunst Ernst Busch in Berlin (1996-2000) spielte nach ihrer Berufsausbildung zunächst am Theater in Jena, bevor sie 2001 für eine einjährige Spielzeit zum Schauspiel Leipzig wechselte. Nur eine weitere Station im Leben der dunkelblonden Darstellerin, die 2002 schließlich als Ensemblemitglied ans Theater in Basel wechselte. Dort spielte sie unter anderem die Margarete in Lars-Ole Walburgs "Faust I", man sah sie als Dora in Barbara Freys "Die sexuellen Neurosen unserer Eltern", in Sebastian Nüblings "Romeo und Julia" verkörperte sie die Julia, in Rafael Sanchez' "Peter Pan" spielte sie Klingklang, wieder unter Barbara Frey reüssierte sie als Rosalinde in "Wie es euch gefällt" und in "Das goldene Vlies" überzeugte sie als Medea. Für ihre darstellerischen Leistungen wurde Sandra Hüller von der Theaterzeitschrift "Theater heute" bereits 2003 als Nachwuchsschauspielerin des Jahres gekürt, 2013 gewann sie beim 50. Theatertreffen in Berlinden mit 10 000 Euro dotierten 3sat-Preis für ihre Rolle in Elfriede Jelineks Stück "Die Straße. Die Stadt. Der Überfall." an den Münchner Kammerspielen.
Darüber hinaus sammelte sie jedoch schon Erfahrungen in einer Reihe von Kurzfilmen: Sie spielte in Kathrin Feistls "Nicht auf den Mund" und in Thomas Adamickas "Kleine Schwester" (beide 2003), bevor sie Johann Icks in "Kühe lächeln mit den Augen" (2004) besetzte.
2008 steht sie für Max Färberböcks Verfilmung von "Anonyma - Eine Frau in Berlin" mit Nina Hoss, Juliane Köhler und Rüdiger Vogler vor der Kamera. Im gleichen Jahr sieht man sie in Maria Speths "Madonnen", ein Drama über Frauenschicksale in Deutschland am Beispiel der jungen Rita, die sich als Mutter versucht, damit aber Probleme hat, weil schon die eigene Mutter angeblich nie für sie da war. Doch komplizierte Rollen mit Tiefgang, geprägt von innerer Zerrissenheit und der Suche nach Normalität sind die Spezialität von Sandra Hüller. Das stellt sie unter anderem auch in Ina Weisses Familiendrama "Der Architekt" unter Beweis. Überzeugend ist daneben ihre Leistung als junge Weltenbummlerin und Autopionierin in "Fräulein Stinnes fährt um die Welt" (2009), während ihr Auftritt in "Brownian Movement" zwar beklemmend echt wirkt, das Drama allerdings nicht retten kann. Für ihre Rolle im "Polizeiruf 110 - Morgengrauen" wurde Sandra Hüller für den Deutschen Fernsehpreis 2014 nominiert.
Weitere Filme mit Sandra Hüller: "Midsommar Stories" (1999), "Where in This World" (2008), "Roentgen" (Kurzfilm), "Henri IV", "Fliegen" (Kurzfilm), "Deutschland 09" (Episode: "Die Unvollendete", "Aghet - ein Völkermord" (Sprecherin, alle 2009), "Henri 4" (2010), "Über uns das All" (2011), "Finsterworld", "Amour fou" (beide 2013), "Vergiss mein Ich", "Toni Erdmann" (beide 2014).