Der Sohn des Charakterdarstellers James Broderick und der Schriftstellerin Patricia spielte bereits als Teenager am Theater. So stand er im Alter von 17 Jahren neben seinem Vater in dem Stück "Texas-Trilogie" auf der Bühne, in dessen Verfilmung (1985) er später auch eine der Hauptrollen übernahm. Seine Darstellung in "Torch Song Trilogy" brachte ihm einen Outer Critics Circle Award ein. Seinen ersten Tony erhielt Broderick für seine Rolle in Neil Simons "Brighton Beach Memoirs", in dessen Fortsetzung "Biloxi Blues" er ebenfalls spielte. Seinen zweiten Tony erhielt er für "How To Succeed in Business Without Really Trying". Zuletzt spielte er auf der Bühne neben Ellen Burstyn, Hallie Foote und Polly Holliday in "Death of a Papa".
Sein Kinodebüt gab Broderick im Alter von 21 Jahren in John Badhams Computer-Thriller "Wargames - Kriegsspiele" (1982). In der langen Liste von Matthew Brodericks Kinoerfolgen finden sich "Ferris macht blau" (1986), "Projekt X" (1986), "Biloxi Blues" (1987), "Das Kuckucksei" (1988), "Glory" (1989), "Mrs. Parker und ihr lasterhafter Kreis" (1994), "Willkommen in Wellville" (1994) und der Disney-Zeichentrickerfolg "Der König der Löwen", in dem Broderick als Sprecher des erwachsenen Simba funqierte.
Eine seiner schönsten Rollen spielt er in Sidney Lumets "Family Business" (1989). Hier ist er Adam, der Sohn von Vito alias Dustin Hoffman, der ein gutes Verhältnis mit seinem Großvater Jessie alias Sean Connery, einem ehemaligen Kleingangster hat. Jessie hat im Gegensatz zu seinem Sohn meist berufliches Glück gehabt. Ausgerechnet Adam bereitet, unterstützt von Jessie, einen großen Coup vor, bei dem Vito lustlos, aber der Familientradition folgend, mitmacht.
Nach Connery und Hoffman ist in Andrew Bergmans Mafia-Parodie "Freshman" (1990) Marlon Brando sein großer Partner, der ihm, dem naiven Filmstudenten, der sich hoffnungslos in einer Mafiastory verheddert, ein großes Vorbild ist. Matthew Broderick spielte außerdem in der hochkarätigen TV-Produktion "Master Harold... and the Boys", für die er für den Emmy nominiert wurde. 1996 gab er mit "Eine Liebe für die Unendlichkeit" sein Regiedebüt.
1996 sah man Matthew Broderick in "Cable Guy - Die Nervensäge" (1996), 1997 folgte "In Sachen Liebe". Danach spielte er in "Godzilla" (1998), in "Inspektor Gadget" (1999) sowie in "You Can Count on Me" (2000). Der Schauspieler lebt mit seiner Frau Sarah Jessica Parker - die Hauptdarstellerin der Erfolgsserie "Sex and the City" - in New York.
Weitere Filme mit Matthew Broderick: "Max Dugans Moneten" (1982), "Der Tag des Falken" (1985), "Project X" (1987), "Ein Yuppie steht im Wald" (1992), "Die Nacht mit meinem Traummann", "Ein Leben fürs Theater" (beide 1993), "Election" (1999), "In tierischer Mission" (2003, Sprecher), "Die Frauen von Stepford", "Die letzte Klappe" (beide 2004), "The Producers", "Strangers with Candy" (beide 2005), "Deck the Halls", "Blendende Weihnachten" (beide 2006), "Margaret", "Als sie mich fand", "Bee Movie - Das Honigkomplott" (Sprecher, alle 2007), "Aushilfsgangster" (2011).