Ihr Debüt im Film erregte ebenfalls Aufsehen. Für die Hauptrolle als Porzia in Sergio Rubinis Abenteuerfilm "Il Viaggio Della Sposa" (1997) wurde sie mit dem Premio Flaviano als beste Schauspielerin der Saison, mit dem Grolla d'Oro als beste Nachwuchsschauspielerin und mit dem Golden Globe der Auslandspresse ausgezeichnet. Mehrfach preisgekrönt wurde sie auch für die Darstellung der jungen KP-Aktivistin Liliana im Italien der Fünfzigerjahre in "Von der verlorenen Liebe" (1998) von Michele Placido. Danach sah man sie mit Stefano Accorsi in dem Fernsehfilm "Più Leggero Non Basta" (1998) von Elisabetta Lodoli in der Rolle eines Mädchens, das an Muskelschwund leidet.
Und in Maurizio Zaccaros "Un Uomo Perbene" (1999) neben Michele Placido als Tochter des umstrittenen Fernsehjournalisten Tortora. Im Jahr 2000 Giovanna Mezzogiorno in verschiedenen Städten Europas. Für Josée Dayans Fernsehverfilmung von "Les Misérables - Gefangene des Schicksals" (2000) stand sie in Prag und Paris mit Gérard Depardieu und John Malkovich vor der Kamera. In Dänemark arbeitete sie neben Hector Altero und Katja Riemann für "Nobel" (2000) von Fabio Carpi. In Italien entstanden fast gleichzeitig Eros Pugliellis "Alles Wissen der Welt" (2001), Gabriele Muccinos "Ein letzter Kuss" (2001) und "Tödliche Reportage" (2002).
2003 stand sie für das TV-Drama "Im Visier des Bösen" vor der Kamera. Den David-di-Donatello-Award als beste Darstellerin gewann sie schließlich 2004 für ihre Rolle in dem fabelhaften Drama "Das Fenster gegenüber" (2003). Weitere Filme mit Giovanna Mezzogiorno: "L' amore ritorna", "Stai con me", "Au secours, j'ai trente ans!", "Virginia, la monaca di Monza" (alle 2004), "La bestia nel cuore", "Les murs porteurs", "AD Project" (beide 2006), "Notturno bus", "Die Liebe in den Zeiten der Cholera", "Trennung" (alle 2007), "Palermo Shooting" (2008).
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