Als sie 1968 erfuhr, dass Warner Bros. eine talentierte unbekannte Darstellerin für die weibliche Hauptrolle der Mick Kelly neben Alan Arkin in der Verfilmung "Das Herz ist ein einsamer Jäger" suchte, fuhr Sondra Locke wild entschlossen nach Birmingham und dann nach New Orleans. Dort traf sie den Regisseur Robert Ellis Miller, der dabei war, aus Hunderten junger Schauspielerinnen die richtige für die Rolle der Mick auszuwählen. Seine Wahl fiel auf Sondra, die nach erfolgreich bestandenen Probeaufnahmen in New York zusammen mit anderen Darstellern des Films ihren Traum verwirklichen konnte: von der High School direkt auf die Filmleinwand. Die Krönung allerdings war, dass sie für diese erste Rolle gleich eine Ocar-Nominierung erhielt.
Diesem vielversprechenden Debüt der seinerzeit 20-Jährigen folgten andere interessante Rollen in unterschiedlichen Filmen, darunter in dem Kassenerfolg "Willard" (1971), neben Richard Dreyfuss in "The Second Coming of Suzanne" (1974) und neben Robert Shaw in "A Reflection of Fear" (1972).
Ihre spannendsten und vielseitigsten Rollen aber spielte sie jedoch Ende der Siebziger und in der ersten Hälfte der Achtzigerjahre: Clint Eastwood - mit ihm drehte sie bereits 1973 "Begegnung am Vormittag" - machte sie zur Partnerin in seinen Filmen und in seinem Leben, das Sondra seit 1988 allerdings nicht mehr teilt. Von ihren Eastwood-Filmen - darunter "Der Texaner" (1975), "Der Mann, der niemals aufgibt" (1977), "Dirty Harry kommt zurück" (1983) - ist ihr "Bronco Billy" (1980) der liebste. "So ein Drehbuch möchte ich heute gern noch einmal finden", sagt Sondra Locke. "Es ist eigentlich ein Märchen mit vielen ungewöhnlichen Charakteren. Meine Rolle forderte mich besonders, weil es um den komödiantischen Aspekt ging. Ich hätte nie von mir geglaubt, dass ich komisch sein könnte, das Timing für eine Komödie besäße oder überhaupt verstünde, was Komödie ist. Aber dann machte es mir ungeheuren Spaß".
Zu ihrer Rolle in Eastwoods "Dirty Harry kommt zurück" sagt sie: "Die Rolle damals war eine unglaublich schwierige Herausforderung für mich, eben gerade, weil die Rolle so eindimonsional angelegt war. Es ist sehr schwierig, einfach herumzulaufen und Leute abzuknallen, ohne dabei eine blöde Figur zu machen, besonders, wenn man eine Frau ist. Meine Aufgabe lag darin, dieser Figur etwas Geheimnisvolles zu verleihen." Nach 18 Jahren vor der Kamera und genauer Kenntnis des Milieus, bekam Sondra Locke endlich die Chance zu ihrer ersten Regie. "Als Schauspielerin wollte ich immer auch die Jobs der anderen lernen", sagt sie. "Ich saß nie in meinem Trailer und wartete dort die Zeit bis zu meiner nächsten Aufnahme ab. Vielmehr fragte ich die Techniker, den Requisiteur, den Kameramann, den Schwenker aus und ließ mir deren Arbeit erklären oder zeigen. Ich liebe das einfach. Film ist meine Leidenschaft, und Regieführen ist das höchste für mich. Ich möchte unbedingt weiter als Regisseurin arbeiten."
1995 realisierte sie den TV-Film "Death In Small Doses", und 1997 drehte sie "Do Me A Favor" mit Rosanna Arquette, George Dzundza und Cuba Gooding jr., und 1999 entstand der Psychothriller "Prophet's Game".