Sein Spielfilmdebüt als Regisseur gab er 1961 mit "Nur ein Hauch Glückseligkeit" mit Alan Bates, der einen Goldenen Bären beim Berliner Filmfestival gewann. Sein nächster Film war "Geliebter Spinner" (1962), in dem Julie Christie ihre erste große Rolle spielte. Es folgte der erfolgreiche Streifen "Darling" (1965), ebenfalls mit Julie Christie, wofür er den New York Film Critics Award als bester Regisseur und seine erste Oscar-Nominierung einheimste. Danach drehte er wiederum mit Julie Christie den von der Kritik gelobten Film "Die Herrin von Thornhill" (1967). Seine nächste Arbeit, "Asphalt-Cowboy" sollte als Meilenstein in der amerikanischen Filmgeschichte angesehen werden. Hier arbeitete er zum erstenmal mit dem Produzenten Jerome Hellman zusammen.
Nach diesem Film war Schlesinger für sein kontroverses Werk "Sunday, Bloody Sunday" (1970) wiederum für den Oscar nominiert. Zu seinen weiteren Filmen gehören "Der Tag der Heuschrecke" (1974) mit einem unglaublich gut agierenden Donald Sutherland, "Der Marathon-Mann" (1976) wiederum mit Dustin Hoffman und mit Laurence Olivier, das Drama "Yanks - Gestern waren wir noch Fremde" (1979) mit Richard Gere, die überdrehte Komödie "Da steht der ganze Freeway Kopf" (1981), "Getrennte Tische" (1983), das Spionage-Drama "Der Falke und der Schneemann" (1984), der beängstigende Horror-Streifen "Das Ritual" (1987), "Madame Sousatzka" (1988) mit Shirley MacLaine, "Fremde Schatten" (1990) mit Melanie Griffith, Matthew Modine und einem diabolischen Michael Keaton, "... und der Himmel steht still" mit Anthony Hopkins und Isabella Rossellini, "Eye For An Eye - Auge um Auge" (1995) mit Sally Field und Kiefer Sutherland, sowie "Ein Freund zum Verlieben" (2000) mit Madonna und Rupert Everett.
Zusätzlich zu den von ihm in Szene gesetzten Spielfilmen, inszenierte Schlesinger verschiedene erfolgreiche Projekte fürs britische Fernsehen, darunter der mehrfach ausgezeichnete Film "An Englishman Abroad", "Separate Tables" (beide 1983) und "A Question of Attribution", der einen BAFTA-Award gewann. Eine seiner letzteren Produktionen, "Cold Comfort Farm" (1995), die er für BBC/Thames TV machte, erhielt außerordentlich gute Kritiken.
Schlesinger inszenierte auch Bühnenstücke, darunter viele für die Britain's Royal Shakespeare Company und das National Theater. Darunter waren Stücke wie "Timon of Athens", "Heartbreak House", "Julius Caesar" und Sam Shepards "True West". Seine erste Oper inszenierte er am London Covent Garden, "Hoffmanns Erzählungen" mit Placido Domingo. Es folgten "Der Rosenkavalier" für das Royal Opera House und Verdis "Maskenball" für die Salzburger Festspiele 1989. 1970 wurde John Schlesinger von britischen Königin Elizabeth II. zum CBE (Commander of the British Empire) benannt.