Seine Filmkarriere begann Nesbitt mit kleineren Rollen in Peter Chelsoms Komödie "Hear My Song" (1991) und Michael Winterbottoms Liebesdrama "Go Now! Jetzt erst recht" (1996). Winterbottom besetzte Nesbitt auch in seinen beiden nächsten Filmen, das Liebesdrama "Herzen in Aufruhr" (1996) und das Kriegsdrama "Welcome To Sarajevo" (1997).
Ebenfalls 1997 entstand die Krimikomödie "De James Gang", in der Nesbitt neben John Hannah zu sehen war. Im Jahr darauf gehörte er zum Cast der gelungenen Komödie "Lang lebe Ned Devine" (1998) von Kirk Jones. Seine erste Hauptrolle spielte Nesbitt schließlich 2001 in Peter Cattaneos Komödie "Lucky Break".
Weitere Filme und Serien mit James Nesbitt: "Resurrection Man" (1998), "This Is The Sea" (1998), "Women Talking Dirty", "Wild About Harry" (beide 1999), "The Most Fertile Man Ireland", "Wild About Harry" (2000), "Bloody Sunday" (2001), "Mauer des Schweigens" (2003), "Millions" (2004), "Match Point" (2005), "Murphy's Law" (Serie, 2003-2007), "Jekyll" (Serie, 2007), "The Passion" (Serie), "Midnight Man" (Serie), "Blessed" (alle 2008), "Five Minutes of Heaven", "Cherrybomb", "Occupation" (Serie, alle 2009), "Die Besatzer", "Dein Weg" (beide 2010), "Dr. Monroe" (Serie, 2011), "Der Hobbit: Eine unerwartete Reise" (2012), "Der Hobbit: Smaugs Einöde" (2013).