Oft ist er der Psychopath oder krankhafte Verbrecher, etwa in Alfred Hitchcocks "Marnie" (1964) oder in Roger Cormans Motorradfilm "Die wilden Engel" (1966), ferner in dem Gangsterfilm "Chicago-Massaker" (1967), dem LSD-Drama "Der Trip" (1967), in "Bloody Mama" (1969) mit Shelley Winters als Ma Baker oder in John Frankenheimers "Schwarzer Sonntag" (1976).
Aber auch im Western ist er vielfach der "bad guy", so in "Der Verwegene" (1968) von Tom Gries neben Charlton Heston, in "Die Gewaltigen" (1966) von Burt Kennedy (neben John Wayne und Kirk Douglas) und in "Hängt ihn höher" (1967) von Ted Post neben Clint Eastwood. In dem Drama "Nur Pferden gibt man den Gnadenschuss" überzeugt Dern als Mitwirkender eines Tanzmarathons, als Bösewicht erschießt er in "Die Cowboys" (1972, von Mark Rydell) John Wayne. Ein Finsterling ist er auch in Robert Aldrichs Horrorkrimi "Wiegenlied für eine Leiche" (1964).
Daneben verkörpert der hochbegabte und vielseitige Schauspieler häufig auch den einsamen, etwas verrückten Sonderling, etwa den Protagonisten in Douglas Trumbulls wundersam lyrischem Sciencefiction-Film "Lautlos im Weltall" (1971) oder den eigensinnigen Ermittler neben Walter Matthau in "Massenmord in San Francisco" (1973). Schließlich stößt man in Jack Claytons "Der große Gatsby" (1974) noch auf eine ganz andere Art seiner schauspielerischen Präsenz: Dern als reicher Schurke im eleganten Look mit Charme und Brutalität zugleich.
Dern hat sich auch erfolgreich aufs Komödienfach verlegt, so in Burt Kennedys "Auch ein Sheriff braucht mal Hilfe" (1968) mit James Gardner, Claude Chabrols schwarzem Krimi "Die verrückten Reichen" (1975) und in der sehenswerten Satire "Lauter nette Mädchen" (1975). Eine herrliche Charakterfigur ist auch sein ungeschickter Taxifahrer in Hitchcocks "Familiengrab" (1977). Für die Nebenrolle eines Vietnam-Veterans in Hal Ashbys "Coming Home - Sie kehren heim" (1977) neben Jane Fonda und Jon Voight, wird er - gemeinsam mit seinen Partnern - für den Oscar nominiert. Doch nur die beiden Hauptdarsteller erhalten die Trophäe.
Auf den Berliner Filmfestspielen 1982 wird Dern für seine Rolle als gealterter Basketballspieler in "Champions" als bester Schauspieler ausgezeichnet. Trotzdem kam der Film hierzulande nur in den Videoverleih. Bruce Dern besucht nach der New Trier Township High School noch die American "Foundation of Dramatic Arts" in Philadelphia und geht danach an das "Lee Strasberg Actor's Studio" in New York. Unter der Regie seines Lehrers Elia Kazan debütiert er am Broadway in "Süßer Vogel Jugend" von Tennessee Williams und erregt Aufmerksamkeit in der Hauptrolle von "Shadow of a Gunman". Die erste Filmrolle erhält er ebenfalls bei Elia Kazan in "Wilder Strom" (1960).
Neben dem Kino zählt er auch in zahlreichen Fernsehserien zu den bekannten Gesichtern: 1961 bis 1962 tritt er in mehreren Folgen der "Dick Powell Show" auf. In der Rodeo-Serie "Stoney Burke" ist er in 32 Folgen zu sehen. Außerdem war er häufig Gast bei Western-Serien wie "Die Leute von der Shiloh Ranch, "Wagon Train", "Tausend Meilen Staub", "Rauchende Colts", "Shenandoah", "Big Valley, "Lancer", "Bonanza" und "High Chaparral". Gelegentlich spielt er auch in Krimi-Serien wie "FBI", "Auf der Flucht" oder "Naked City". Rollen hatte er auch in dem Actionfilm "Last Man Standing" (1996, Regie: Walter Hill), in der noch stumpferen Militärklamotte "Mission: Rohr frei" (1996), in dem soliden film noir "Nach eigenen Regeln" (1996) von Lee Tamahori, in Howard McCaina Thriller "In den Fängen der Bestie" (1998), in dem Mysterythriller "Das Geisterschloss" (1999) von Jan De Bont sowie neben Burt Reynolds in dem Actionkrimi "Logan: Das zweite Gesicht" (1999). Bruce Dern war mit Diane Ladd verheiratet. Tochter Laura Dern (geboren 1967) ist ebenfalls eine bekannte Schauspielerin ("Jurassic Park").
Weitere Filme mit Bruce Dern: "The Crimebuster" (1961), "Wasserloch Nr. 3" (1967), "Psych-Out" (1968), "Das Schloss in den Ardennen", "The Cycle Savages", "Number One" (alle 1969), "Terror Vision" (1970), "Sam Hill: Who Killed Mr. Foster?", "Drive, He Said", "Der Mann mit den zwei Köpfen" (alle 1971), "Thumb Tripping", "Der König von Marvin Gardens" (beide 1972), "Männer des Gesetzes", "Won Ton Ton - Der Hund der Hollywood rettete" (beide 1975), "Driver" (1978), "Middle Age Crazy" (1980), "Tatoo - Das Mal der Rache", "Harry Tracy - Der letzte Desperado" (beide 1981), "Toughlove" (TV), "Space" (TV-Mini-Serie), "On The Edge" (alle 1985), "Onkel Toms Hütte" (TV), "Chicago Blues", "Rosen der Rache" (alle 1987), "Lost World - Die letzte Kolonie", "Aufrecht gegen den Strom" (beide 1988), "Ananas und blaue Bohnen", "Meine teuflischen Nachbarn" (beide 1989), "After Dark, My Sweet", "Nenn' mich nicht Nigger..." (beide 1990), "Land der Vergessenen" (TV), "Das Ende des Schweigens" (beide 1991), "Bounty Hunter - Eine Frau will Rache", "Ihr größter Coup" (beide 1992), "Blutige Vergeltung" (1993), "Amelia Earhart - Der letzte Flug" (1994), "Gebt meinem Sohn ein Zuhause", "Die Rache der Mrs. Munck", "Wild Bill" (alle 1995), "Comfort, Texas" (1997), "Small Soldiers" (1998, Stimme), "If...Dog...Rabbit", "Logan: Das zweite Gesicht" (beide 1999), "Madison", "All die schönen Pferde" (beide 2000), "The Glass House", "Milwaukee, Minnesota" (beide 2001) und "Monster", "Hard Ground" (beide 2003), "Down in the Valley" (2004), "The Hard Easy" (2005), "Walker Payne", "Believe in Me" (beie 2006), "Astronaut Farmer", "The Cake Eaters" (beide 2007), "Twixt" (2011), "Nebraska" (2013), "The Hateful 8" (2015).