An der Seite von Gary Cooper und Maria Schell steht er erstmals in Delmer Daves' "Der Galgenbaum" vor der Kamera. Dann geht es langsam aufwärts mit der Filmkarriere: Für eine Rolle in Otto Premingers "Anatomie eines Mordes" mit James Stewart in der Hauptrolle erhält Scott 1959 eine Nominierung für einen Oscar als bester Nebendarsteller. Das Gleiche passiert zwei Jahre später, als er in Robert Rossens "Haie der Großstadt" neben Paul Newman spielt.
Popularität beim Fernsehzuschauer erreicht er als Sozialarbeiter in der erfolgreichen TV-Serie "East Side - West Side". Die erste Hauptrolle in einem Kinofilm spielt er bei John Huston in "Die Totenliste", schließlich ist er der Pentagon-General Buck in Stanley Kubricks "Dr. Seltsam oder Wie ich lernte, die Bombe zu lieben", ebenfalls 1963.
Nach zahlreichen Filmen, darunter so köstliche Komödienrollen wie "Der tolle Mister Flim-Flam" erregt George C. Scott 1969 höchste Aufmerksamkeit, als er als erster Schauspieler überhaupt den Oscar für die Titelrolle in dem Kriegsfilm "Patton - Rebell in Uniform" zurückweist, im gleichen Jahr lehnt er den Emmy-Award für das Arthur-Miller-Stück "The Price" ab. Seine Begründung: "Das Leben ist kein Wettrennen. Es ist ein einziger Kampf ums Überleben und es gibt einige, die dabei auf der Strecke bleiben. Und eben weil es kein Wettrennen ist, betrachte ich mich auch nicht als Konkurrent meiner Kollegen, was Auszeichnungen oder Anerkennung angeht. Deshalb lehne ich jeglichen Preis ab."
In den folgenden Jahren ist Scott vielbeschäftigt. Er spielt bei Stanley Kramer in "Oklahoma Crude", bei Robert Wise in "Die Hindenburg" und in Paul Schraders "Hardcore". Er ist ein knorriger Charakterdarsteller von vielseitigem Ausdruck. 1972 steht er vor und hinter der Kamera in dem erschütternden Sciencefiction-Melodram "Die Rache ist mein". In den Achtzigern sieht man Scott vorwiegend im Fernsehen. 1997 u.a. in dem Remake des Gerichtsfilm-Klassikers "Die zwölf Geschworenen". Mittlerweile zählt sein Sohn Campbell Scott spätestens nach dem Kitsch-Streifen "Entscheidung aus Liebe" (mit Julia Roberts) auch zu den jungen aufstrebenden Darstellern Hollywoods.
Weitere Filme mit George C. Scott (Auswahl): "Der gelbe Rolls-Royce" (1964), "Die Bibel" (1965), "Finger weg von meiner Frau" (1966), "Petulia" (1968), "Hospital", "Wen die Meute hetzt" (beide 1971), "Die Rache ist mein" (1972, auch Regie), "Polizeirevier Los Angeles Ost" (1972), "Der Tag des Delphins", "Klauen wir gleich die ganze Bank", "Ölrausch in Oklahoma" (alle 1973), "Die schwarze Liste" (1975), "Die Schöne und das Biest", "Inseln im Strom" (beide 1976), "Der Prinz und der Bettler" (1977), "Movie Movie" (1978), "Das Grauen", "The Formula" (beide 1980), "Die Kadetten von Bunker Hill" (1981), "Oliver Twist" (1982), "Charles Dickens' Weihnachtsgeschichte", "Stephen King's Der Feuerteufel" (beide 1984), "Falsche Entscheidung?" (1985), "Mord in der Rue Morgue" (1986), "Wie gefunden, so verschwunden" (1987), "Blutiger Engel", "Der Exorzist III" (beide 1990), "Aus der Tiefe des Vergessens" (1991), "Malice - Eine Intrige" (1993), "Der Prinz und der Prügelknabe", "Tyson" (beide 1994), "Angus - Voll cool" (1995), "Missbraucht: Eine Mutter beichtet", "Titanic" (beide 1996).