Ihren Durchbruch erlebte sie aber erst in ihrer Kinorolle als Dani in Emma-Kate Croghans romantischer Komödie "Liebe und andere Katastrophen" (1999), für die sie auf den internationalen Filmfestivals gefeiert wurde. Zuvor spielte sie allerdings schon in Lisa Cholodenkos Tragikomödie "High Art" (1998) eine erfolgreiche Redakteurin, die sich in eine drogenabhängige Fotografin verliebt. Viel besser war jedoch ihre Rolle in Marc Forsters Psychodrama "Alles schön beisammen", in dem sie eine junge Mutter spielt, die ihr neugeborenes Kind verliert.
Nach viel Lob für diese Rolle besetzte sie David Twohy an der Seite von Action-Star Vin Diesel in seinem gefeierten Sciencefiction-Horror "Pitch Black - Planet der Finsternis", in dem sie gegen blutgierige Flugmonster zu kämpfen hatte. Nun war der Bann gebrochen, fast über Nacht wurde sie auch für Hollywood immer wichtiger. So verpflichtete sie etwa Joel Schumacher für sein außergewöhnliches Drama "Nicht auflegen!", für das sie neben Colin Farrell und Kiefer Sutherland vor der Kamera stand. 2004 schließlich gab sie eine überzeugende Darstellung als Mutter eines entführten Mädchens in Tony Scotts Ausnahme-Actioner "Mann unter Feuer" mit Denzel Washington. Klasse war auch "Wenn Träume fliegen lernen" (2004), eine weitere Regiearbeit des Schweizers Marc Foster. Hier waren Johnny Depp, Kate Winslet und Dustin Hoffman ihre Filmpartner.
Wie hoch Radha Mitchell nun schon in Hollywood angesehen war, zeigt eine Episode im Vorfeld von ihrem nächsten Filmauftritt. Regisseur Woody Allen rief sie in der Vorbereitung zu seinem Film "Melinda und Melinda" (2004) höchstpersönlich auf ihrem Handy an, um ihr die Hauptrolle der Melinda anzubieten. Radha hielt dies zunächst für einen Scherz, als dann aber das Drehbuch ins Haus flatterte, nahm sie die Rolle an.
Weitere Filme mit Radha Mitchell: "The Chosen", "Cleopatra's Second Husband" (beide 1998), "Sleeping Beauties", "Kick" (beide 1999), "Cowboys and Angels" (2000), "Highway Psychos", "Ten Tiny Love Stories", "Nobody's Baby", "Uprising - Der Aufstand" (alle 2001), "Dead Heat - Tödliches Rennen", "Four Reasons" (beide 2002), "Visitors" (2003), "Downloading Nancy", "Mozart und der Wal" (beide 2005), "PU-239", "Silent Hill" (2006), "Zauber der Liebe" (2007), "Die Kinder der Seidenstraße" (2008), "Surrogates - Mein zweites Ich" (2009), "The Crazies" (2010), "Silent Hill: Revelation 3D" (2012), "Olympus Has Fallen - Die Welt in Gefahr" (2013).