Das erste Mal hört man Don Ameches sanft einlullende Stimme in den Radiosendungen "The Chase & Sanborn Hour" und "The Bickersons". Er ist ein liebenwürdiger und anziehender Mensch, der typische Latin Lover. 1936 tritt er erstmals im Film auf und spielt anfangs kleine, unbedeutende Rollen in Musicals und Melodramen - unter Vertrag bei der 20th Century Fox, bei der er bald zu den meistbeschäftigten Schauspielern wird. Exotische Romeos sind seine Markenzeichen.
"Sins of Men" heißt der erste Film, die erste Hauptrolle spielt und singt er unter der Regie von henry King in "Ramona" (1936) als Sohn eines Indianerhäuptlings an der Seite von Loretta Young. In Allan Dwans Musical-Version der "Drei Musketiere" (1939) spielt und singt er den D'Artagnan. Sidney Lanfield ist der Regisseur des Erfolgsfilms "Swanee River" über das Leben und die Liebesgeschichten des Stephen Foster. An Ameches Seite: Al Jolsen als F.P. Christy.
Einer seiner berühmtesten Parts ist die Titelrolle in "The Story of Alexander Graham Bell" (1939). Sein Auftritt führt zu einem running Gag in Hollywood und einige Zeit werden Telefone in den USA "Ameches" genannt. Zu seinen berühmten Partnerinnen gehören Sonja Henie in "One in A Million" (1936), Joan Bennett in "Confirm or Deny" (1941), Betty Grable in in "Moon Over Miami" (1941). Allein sechs Filme dreht er mit Alice Faye.
Identifiziert wird Ameche in der Filmgeschichte mit Henry van Clefe, der nach seinem Tod dem Teufel klarmachen will, dass er in der Hölle am besten aufgehoben sei. Er erzählt dem Herrn der Finsternis sein ausschweifendes Leben, doch dieser erkennt nur, dass Henry ein ganz normaler, liebenswerter Mensch ist, der bei ihm nichts zu suchen hat. Ameche hat nie vorher und nachher soviel Talent und komödiantisches Gefühl gezeigt. "Heaven Can wait" (1943) - bei uns "Ein himmlischer Sünder" - mit Gene Tierney und Charles Coburn blieb bis zuletzt sein bedeutenster Film.
Nach seiner Filmkarriere blieb er noch bis zuletzt ein vielbeschäftigter TV-Schauspieler und war immer noch in Kinofilmen wie etwa in John Landis' "Die Glücksritter" (1983) zu sehen. Für seine Rolle in "Cocoon" (1985) erhielt er den Oscar für die beste Nebenrolle, für seinen Part in David Mamets "Things Change - mehr Glück als Verstand" (1988) den Preis als bester Schauspieler in Venedig.
Weitere Filme mit Don Ameche: "Columbo: Mord in Pastell" (1971), "Coup mit alten Meistern" (1985), "Wie gefunden, so verschwunden", "Bigfoot und die Hendersons" (beide 1987), "Things Change", "Der Prinz aus Zamunda", "Cocoon II - Die Rückkehr" (alle 1988), "Jetzt rasten die Götter völlig aus" (1989), "Oscar - Vom Regen in die Traufe" (1991), "Flucht durch die Nacht", "Eine ganz normal verrückte Familie" (beide 1992), "Zurück nach Hause - Die unglaubliche Reise" (1993), "Corrina, Corrina" (1994).