Gemeinsam mit Jim McBride eröffnete er selbst ein Kino und drehte seinen nächsten Kurzfilm "Wotan's Wife" (1962), für den er mehrere Auszeichnungen erhält. Seine beiden Dokumentarfilme "The Responsible Eye" und "Dionysus in 69" laufen 1969 und 1970 im Wettbewerb der Berlinale. Sein erster langer Spielfilm "The Wedding" mit Jill Clayburgh, 1964 gedreht, kommt erst 1969 in die Kinos, sein zweiter Film "Greetings" wird 1969 im Wettbewerbsprogramm der Berliner Filmfestspiele uraufgeführt.
Das ist ein Film aus ironischen Essays zusammengesetzt, ein kritisches Porträt der USA 1968. Vietnam, der Mord an John F. Kennedy, Lyndon B. Johnsons Bemerkung: "Ich will nicht behaupten, dass es euch noch nie so gut gegangen ist, aber tatsächlich ist es doch so!", junge Amerikaner, die nicht zum Wehrdienst wollen, die das große Abenteuer lockt, sie sind das neue Amerika. Und zugleich ist der Film die Reflektion über den Widersinn im Verhältnis zwischen ihrer Existenz und der Wirklichkeit.
Gemeinsam mit seinem Co-Autoren und Produzenten Charles Hirsch dreht De Palma abseits von Hollywood und fern vom New American Cinema, dem er fälschlicherweise vielfach zugerechnet wird, eine Crazy Comedy, die zwar in ihrem Humor und in den Beziehungen der agierenden Personen zueinander dem Typus der Sophisticated Comedy entspricht, sich dennoch aber in ihrer zeitbezogenen Relevanz vom herkömmlichen amerikanischen Kino absetzt, abgesehen davon, dass "Greetings" formal sehr verspielt, aber keineswegs programmlos und undramatisch wirkt. Durch Robert De Niro, der eine der zentralen Rollen spielt, kommt dem Film zumindest im Nachhinein eine gewisse Aufmerksamkeit zu.
Auch im nächsten Film "Hi, Mom!" (1969), wieder von Charles Hirsch produziert, spielt De Niro mit und inzwischen würdigt man Brian De Palma einer gewisse Aufmerksamkeit. Und 1970 entsteht "Hilfe, ich habe Erfolg" unter Mitwirkung von Orson Welles als Darsteller. 1972 erfolgt die Geburtsstunde eines neuen amerikanischen Suspense-Regisseurs. "Die Schwestern des Bösen" ist der erste kommerzielle Film von De Palma. Bei einer jener dümmlichen Telequiz-Sendungen lernt das Mannequin Danielle den schwarzen Fernsehstar Philip Woode kennen. Man verbringt den Abend und die Nacht gemeinsam, bis am nächsten Morgen jene fürchterlichen Ereignisse in dem Hochhausappartement des Mädchens passieren. Was da geschieht, wird quasi zeitgleich von der wenig erfolgreichen Reporterin Grace Collier beobachtet.
Grace meldet ihre Entdeckung der Polizei, wird aber nicht ernst genommen. Der vorsorgliche Besuch des Appartements bestätigt die Vermutung, dass die Reporterin unter Albträumen leidet. Das ganze eskaliert natürlich und Brian De Palma zitiert Hitchcock, indem er seine Personen in eine Geisterbahn schickt und allerlei falschen Verdächtigungen aussetzt. Die sehr deutlich erkennbare Hommage an den Gruselmeister hat dazu geführt, dass sowohl bei "Schwestern des Bösen" wie auch bei "Schwarzer Engel" (1976) und "Carrie - Des Satans jüngste Tochter" (1976) Kritiker De Palma vorwerfen, Alfred Hitchcock nachzuahmen und dann auch noch triumphierend anmerken, dass er die gleiche Musik, die des Hitchcock-Komponisten Bernard Herrmann benutzt...
Vielmehr entlarvt De Palma in seinen Filmen den Kinoschock mit dem Übersinnlichen, in dem er alles Unbegreifliche und scheinbar Übersinnliche auf ganz normale psychische Entwicklungen und Abweichungen zurückführt. Schizophrenie, Persönlichkeitsspaltung spielt eine wichtige Rolle, aber De Palma beutet nicht Krankhaftes für seine Horrormaschinerie aus, sondern macht die Reaktion des Betrachters durchsichtig.
Auf äußerst brutale Weise werden Patientinnen des Dr. Elliott alais Michael Caine in "Dressed to Kill" (1980) von einer geheimnisvollen Blondine ermordet. Doch der ermittelnde Detektiv entdeckt, dass es mit dem Psychater einiges an Geheimnissen auf sich hat. Der ganz persönliche Stil wird noch deutlicher in dem 1981 gedrehten Thriller "Der Tod löscht alle Spuren" (1981). Wie Michelangelo Antonioni in "Blow Up" durch die mehrfache Vergrößerung eines Bildes die winzigen Details sichtbar macht, sucht ein ehrgeiziger Toningenieur, der zufällig Ohren-Zeuge eines Autounfalls wird, hinter den Tonspuren nach der Wahrheit.
1983 gelingt Brian De Palma ein außergewöhnlich schrilles Remake des Howard-Hawks-Hollywood-Klassikers "Scarface" und mit dem Thriller "Der Tod kommt zweimal" setzt er 1984 seine Tradition fort. Wie in all seinen Filmen zitiert er auch hier Hitchcock, diesmal "Das Fenster zum Hof". Ein ungewöhnliches Werk gelingt ihm 1987 mit der unkonventionellen Al-Capone-Geschichte "Die Unbestechlichen", wo er den unerbittlichen Gangsterjäger Elliott Ness alias Kevin Costner mit einer Truppe Verwegener, unter ihnen Sean Connery als irischer Dickschädel Jimmy Malone gegen den mächtigen Gangsterboss zu Felde schickt. 1996 inszeniert er den überaus erfolgreichen Action-Knaller "Mission Impossible" mit Tom Cruise.
Weitere Filmhighlights von Brian De Palma: "Das Phantom im Paradies" (1974), "Teufelskreis Alpha" (1978), "Home Movies" (1979), "Zwei Superpflaumen in der Unterwelt" (1986), "Die Verdammten des Krieges" (1989), "Fegefeuer der Eitelkeiten" (1990), "Mein Bruder Kain" (1992), "Carlito's Way" (1993), "Spiel auf Zeit" (1998), "Mission To Mars" (2000), "Femme Fatale" (2002), "Die schwarze Dahlie" (2006), "Redacted - Die Wahrheit stirbt zuerst" (2007), "Passion" (2012).
Außerdem übernahm De Palma eine Spielrolle in der deutschen Produktion "Rotwang muss weg!" (1994) als berühmter amerikanischer Regisseur.