Mekhi Phifer landete seine erste Hauptrolle als Schauspieler in Spike Lees Verfilmung des Richard Price-Romans "Clockers" (1995), als Phifer bei einem offenen Casting seine Chance suchte und unter tausenden Unbekannten in der Rolle eines jungen Dealers ausgesucht wurde, der in ein soziopolitisches Komplott gerät.
Nach seinem beeindruckenden Einstand in "Clockers" neben John Turturro und Harvey Keitel agierte Phifer unter anderem ungenannt in Spike Lees "Girl 6" (1996), in der Komödie "High School High" (1996) und in dem Ensembledrama "Soul Food" (1997), bevor er in "Ich weiß noch immer, was du letzten Sommer getan hast" (1998) seinen ersten internationalen Hit landete.
Im Kino sah man Phifer weiterhin in Produktionen wie in John Singletons "Shaft" (2000) oder in dem beim Urbanworld Festival prämierten Drama "An Invited Guest" (1999). Seine weiteren Filme sind "The Imposter" mit Gary Sinise und Madeleine Stowe sowie "Paid in Full" aus dem Hause Dimension/Miramax. Ausserdem war er neben Eminem in Curtis Hansons "8 Mile" (2002) und dem Horrorstreifen "Dawn of the Dead" (2004) zu sehen.
Zu seinen TV-Kredits zählen die Filme "The Tuskegee Airmen" (1995), "Subway Stories" (1997) und "A Lesson Before Dying - Nachhilfestunden in der Todeszelle" (1999), wo er neben Don Cheadle einen Mann in der Todeszelle spielte und dafür eine NAACP Award Nominierung erhielt. Außerdem machte Phifer in der MTV-Produktion "Carmen: A Hip-Hopera" (2001) auf sich aufmerksam, in der er kurzerhand auch seine eigenen Raps schrieb und intonierte. Die Hauptrolle spielte er in Tim Blake Nelsons Drama "O" (2001).
Weitere Filme und Serien mit Mekhi Phifer: "Honey" (2003), "Emergency Room - Die Notaufnahme" (Serie, 2002-2008), "Lass es, Larry!" (Serie), "Slow Burn - Verführerische Falle" (beide 2005), "Puff, Puff, Pass" (2006), "A Day in the Life", "This Christmas" (beide 2007), "Nora's Hair Salon II", "A Talent for Trouble" (beide 2008), "Lie to Me" (Serie, 2009-2010), "Torchwood: Miracle Day" (Serie, 2011).