Joe Pantoliano spielte seine erste große Rolle im Jahr 1972, als er Billy Bibbit in einer nationalen Tournee von "Einer flog über das Kuckucksnest" verkörperte. Er hat in regionalen Theatern gearbeitet und ist in über 40 Off-Broadway-Produktionen aufgetreten, darunter "Vision of Kerouac" am Lion Theater und "The Death Star" am Theater von St. Clements. 1976 spielte er in der ABC-Serie "McNamaraís Band" und in "Free Country" mit Rob Reiner in der Hauptrolle unter der Regie von James Burrows, der ihn daraufhin für den NBC-Mehrteiler "Verdammt in alle Ewigkeit" besetzte. In Los Angeles kehrte Pantoliano auf die Bühne zurück und gewann sowohl den Dramalogue Award als auch den Drama Criticís Circle Award als bester Schauspieler in "Orphans". Einen zweiten Dramalogue Award erhielt er für "Italian American Reconciliation". Seine Darstellung in "Geschichten aus der Gruft" wurde für den Cable-ACE Award nominiert.
Zu seinen Fernseharbeiten gehören zudem Rollen in "New York Cops", "L.A. Law" und "Ehekriege". Weitere Hauptrollen spielte er in der HBO-Produktion "El Diablo", in der NBC-Serie "The Fanelli Boys" und in der von der Kritik gefeierten CBS-Serie "EZ Streets". Pantoliano ist in über 70 Filmen aufgetreten, darunter "Alle meine Stars" (1980), "Eddie and the Cruisers" (1983), "Lockere Geschäfte" (1983), "Das mörderische Paradies" (1985), "Diese Zwei sind nicht zu fassen" (1986), "La Bamba" (1987), "Das Reich der Sonne" (1987), "Downtown" (1990), "Die Herbstzeitlosen" (1992), "Midnight Run - Fünf Tage bis Mitternacht" (1988), "Auf der Flucht" (1993), "Bad Boys - Harte Jungs" (1995) und "Bound - Gefesselt" (1996) sowie als Cosmo Renfro in "Auf der Jagd" (1998) an der Seite von Tommy Lee Jones und Wesley Snipes.
In "Promise Her Anything" (1998) spielte er nicht nur eine Hauptrolle an der Seite von Elizabeth Berkley, dort übernahm er auch die Aufgaben des Associate Producers. In "Black & White" (1999) war unter anderem Claudia Schiffer seine Partnerin, in "Matrix" (1999), dem Riesen-Erfolg der Wachowski-Brüder, spielte er an der Seite von Keanu Reeves und in dem Thriller "Memento" (2000) zusammen mit Carrie-Anne Moss. 2003 folgten die Comic-Verfilmung "Daredevil" und das Action-Sequal "Bad Boys 2".
Weitere Filme mit Joe Pantoliano: "The Handler" (2003/2004, Serie), "Second Best", "Das perfekte Paar", "Die Sopranos" (Serie, alle 2004), "Dr. Vegas" (Serie, 2004/2005), " The Check Up", "The Moguls" (beide 2005), "Larry the Cable Guy: Health Inspector", "Blind Wedding - Hilfe, sie hat ja gesagt", "Deceit", "Aus tiefster Seele", "Unknown" (alle 2006), "Percy Jackson - Diebe im Olymp" (2010).
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