Die Tochter des Regisseurs John Huston wächst in Irland und London auf. Ihr Filmdebüt gibt sie in einer kleinen Rolle in dem britischen Film ihres Vaters "Dave - zuhaus in allen Betten". Die erste Hauptrolle spielt sie ebenfalls bei ihrem Vater in "Eine Reise mit der Liebe und dem Tod". Nach dem Tod ihrer Mutter - der Ballerina Enrica Soma - geht Anjelica nach New York, wo sie eine erfolgreiche Karriere als Model startet.
1975 kehrt sie in Elia Kazans "Der letzte Tycoon" auf die Leinwand zurück. Für ihre hinreißende Gangsterbraut in John Hustons "Die Ehre der Prizzis" (1985) erhält sie den Oscar für die beste Nebenrolle, schließlich ist sie die Gretta Comroy in John Hustons letztem Film "Die Toten". Hier spielt sie - wie so oft - eine ebenso kraftvolle wie verletzliche Person, Frauen zwischen Romantik und Lebenserfahrung. Als Jüdin Tamara kehrt sie als Überlebende des Holocaust in Paul Mazurskys "Feinde - die Geschichte einer Liebe" unerwartet zurück und kompliziert das Leben des wiederverheirateten Ehemanns.
Zweimal steht sie bei Woody Allen vor der Kamera, in dessen Horrorkomödie "Verbrechen und andere Kleinigkeiten" (1989) und in der Krimisatire "Manhattan Murder Mystery" (1993). Die künstlerische Vielfalt dieser großen Charakterdarstellerin erweist sich an so unterschiedlichen Charakteren wie dem Familienoberhaupt Morticia Addams in Barry Sonnenfelds "Die Addams Family"-Filmen und der eiskalten Ganovin Lilly Dillon in Stephen Frears`"The Grifters" (1990).
Für die Rolle der Mary in "Crossing Guard - Es geschah auf offener Straße" (1995) an der Seite ihres Ex-Ehemanns und Dauergeliebten Jack Nicholson wird sie für den Golden Globe nominiert, ein Jahr später gibt sie ihr Regiedebüt mit dem Fernsehfilm "Schmutzige Liebe".
Weitere Filme und Serien mit Anjelica Huston: "Der scharlachrote Pirat" (1976), "Wenn der Postmann zweimal klingelt" (1980), "Krieg der Eispiraten" (1984), "Der steinerne Garten", "Die Toten" (beide 1987), "Hexen Hexen" (1990), "The Player" (1992), "Szenen einer Familie" (1993), "Buffalo Girls" (1995), "Die Perez Familie" (1995), "Auf immer und ewig" (1998), "Buffalo 66" (1998), "Phoenix - Blutige Stadt" (1998), "Frauen unter sich" (1999) - die zweite Regiearbeit von Anjelica Huston -, "Die Royal Tenenbaums", "Ein Mann für geheime Stunden", "The Golden Bowl" (alle 2001), "Blood Work" (2002), "Der Kindergarten Daddy" (2003), "Die Tiefseetaucher" (2004), "Der Hades Faktor" (2005), "Seraphim Falls" (2006), "Mein Kind vom Mars", "Darjeeling Limited" (beide 2007), "When in Rome - Fünf Männer sind vier zuviel" (2010), "50/50 - Freunde fürs (Über)Leben", "Ein Jahr vogelfrei!" (beide 2011), "Smash" (TV-Serie, 2012).