Manolo (Manuel) Cardona entstammt einer angesehenen bürgerlichen Familie in Kolumbien. Der Vater Enrique Javier Cardona ist ein ehemaliger Bürgermeister der Stadt Popayán. Hier wurde Manuel Cardona 1977 geboren. Seine Mutter ist von Beruf Psychologin. Mit etwa sieben Jahren bekam Cardona von seiner Familie den Spitznamen „Manolo“, der schließlich zu seinem Künstlernamen wurde. Sein älterer Bruder stellte für ihn die Verbindung zu einer Werbeagentur her, als er 14 war.
Durch die Mitwirkung in einem Werbespot für eine Schuhmarke sammelte er erste Erfahrungen vor der Kamera. Später stand er in Cali als Fotomodel ebenfalls auf dem Laufsteg. In der Hauptstadt Bogotá begann er schließlich, sein Studium in den Fächern Internationale Beziehungen und Finanzwissenschaften, bevor er erste Engagements als Schauspieler bekam. Seine Debütrolle als Fernsehschauspieler erhielt er als 18-Jähriger in der Seifenoper „Padres e hijos“. Schnell avancierte Manolo Cardona zu einem der gefragtesten Serienschauspieler. Sein Durchbruch gelang ihm mit der Telenova „¿Por qué diablos?“ (Warum zur Hölle?), in der er ab 1999 als jugendlicher, zu Unrecht verurteilter Straftäter auftrat.
Eher selten wirkte er hingegen in Spielfilmen mit. Die 2008 gedrehte Filmkomödie „Beverly Hills Chihuahua“ gehört zu seinen bisher wenigen US-amerikanischen Filmproduktionen. 2018 verkörperte er Jesus in der mexikanischen Telenova „Maria Magdalena − eine Frau geht ihren Weg“. Seit dem Jahr 2010 steht Manolo Cardona auch als Filmproduzent regelmäßig hinter der Kamera, wobei er in den Serien und Filmen, die er produziert, als Schauspieler mitwirkt.
Seit 2012 ist Cardona mit Valeria Santos verheiratet. Sie ist die Nichte des ehemaligen kolumbianischen Staatspräsidenten Juan Manuel Santos, der 2016 den Friedensnobelpreis erhielt. Aus der Ehe gingen zwei Töchter hervor.
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