Ihre mediale Karriere begann als Moderatorin beim Jugendsender Viva, doch heute ist Heike Makatsch vor allem als Schauspielerin bekannt. Darüber hinaus arbeitet sie als Autorin, spricht Hörbücher und Filme ein und ist nach wie vor auch Fernsehmoderatorin.
Geboren wurde Heike, die in den Neunzigern prägend für die schrill-bunte Girlie-Mode war, 1971 in Düsseldorf. Dort machte sie ihr Abitur, studierte zunächst Politik, versuchte sich in einer Ausbildung zur Schneiderin, bevor sie schließlich beim Musiksender VIVA anheuerte. Ab 1995 moderierte sie bei der Konkurrenz von RTL II die Jugendsendung „Bravo TV“. Als Schauspielerin spielte sie erstmals in Detlev Buck „Männerpension“ (1996). Dafür bekam sie gleich den Bayrischen Filmpreis als beste Nachwuchsdarstellerin und sang außerdem eine Neuinterpretation des Klassikers „Stand by Your Man“. Später gab sie die Spielzeugfabrikantin Margarete Steiff im gleichnamigen Fernsehfilm (2005) und die Chansonsängerin Hildegard Knef in„Hilde“ (2009).
International bekam Makatsch Aufmerksamkeit für ihre Rolle im Horrorfilm „Resident Evil (2002). Auch der Weihnachtsfilm „Tatsächlich...Liebe“ (2003) ist eine internationale Produktion, diesmal in England gedreht. Tatort-Fans sahen die Charakterdarstellerin mit der markanten Stimme 2016 erstmals als Kommissarin Ellen Berlinger in einen Special aus Freiburg. Es folgten weitere Episoden in dieser Rolle aus den Jahren 2018, 2020 und 2021.
Die Wahl-Berlinerin Makatsch engagierte sich für die Entwicklungshilfeorganisation Oxfam, unterstützte Amnesty International und setzte sich für die Einführung einer Finanztransaktionssteuer ein. Privat war sie von 1996 bis 2004 mit James-Bond-Darsteller Daniel Craig liiert, lernte dann den Musiker Max Schröder kennen und bekam mit ihm zwei Töchter. 2015 bekam sie eine dritte Tochter mit ihrem Lebensgefährten und Schauspieler Trystan Pütter.