Leichte Komödien wie die „Keinohrhasen“, aber auch anspruchsvolle Rollen wie die des Literaturkritikers Marcel Reich-Ranicki machten Matthias Schweighöfer berühmt.
Seine Laufbahn wurde ihm bereits in die Wiege gelegt, denn Schweighöfer stammt aus einer Schauspieler-Familie. Beide Eltern gingen diesem Beruf schon in der DDR nach, auch der Großvater und zwei Onkel sind Berufskollegen. Sohn Matthias wurde 1981 in Anklam in Mecklenburg-Vorpommern geboren und stand früh auf der Theaterbühne seiner Schule. Sein erstes Fernsehprojekt wurde der Fernsehfilm „Raus aus der Haut“ (1997) unter Regisseur Andreas Dresen. Über Fernsehserien wie „Dr. Stefan Frank“ (1998) oder den ZDF-Krimi „Siska“ etablierte sich Schweighöfer in der deutschen Fernsehlandschaft. Kino- und Fernsehfilmrollen folgten, international trat er erstmals in dem Horrorfilm „FearDotCom“ (2002) in Erscheinung.
Neben Nora Tschirner trat er 2003 in „Soloalbum“ auf und schaffte damit den endgültigen Durchbruch. Ob bewegend im Liebesdrama „Kammerflimmern“ (2004) neben Jessica Schwarz, anspruchsvoll als „Schiller“ (2005) oder komisch in den „Keinohrhasen“ (2007) und „Zweiohrküken“ (2009): Schweighöfers Repertoire ist extrem weit gefasst. Für seine Darstellung Reich-Ranickis wurde er mit der Goldenen Kamera ausgezeichnet.
Die romantische Komödie „What a Man“ aus dem Jahr 2010 ist Schweighöfers erste Regiearbeit. Gleichzeitig fungierte er als Hauptdarsteller, Koautor und Koproduzent. Weitere Filme wie „Schlussmacher“ (2013) folgten und festigten sein Renommee als Regisseur und Produzent. Maßgeblich war er an der ersten deutschen Streaming-Serie von Amazon beteiligt, hier spielte er 2017 neben Karoline Herfurth und Katrin Bauerfeind, außerdem saß er für die Thriller-Serie auf dem Regiestuhl. Im gleichen Jahr gab Schweighöfer sein Konzertdebüt als Sänger. Seine Kinder mit der Regieassistentin Ani Schromm kamen 2009 und 2014 zur Welt. Im Jahr 2019 gab er seine Liaison mit Schauspielkollegin Ruby O. Fee bekannt.