Berühmt wurde Hilary Duff dann mit der Serie "Lizzie McGuire" sowie dem Kinofilm zur Serie, "Popstar auf Umwegen" (2003). Die Serie machte sie weltweit zum Star und wird noch immer in zahlreichen Ländern ausgestrahlt. Darin verkörperte sie eine 14-jährige, die mit den Turbulenzen des High-School-Lebens, trendigen Stilvorgaben und den Ritualen der ersten Leidenschaften kämpft, während ihr animiertes Alter Ego pausenlos unverschämte Kommentare abgibt. Im Jahr zuvor, also 2002, spielte die junge Künstlerin auch die Hauptrolle in dem Fernsehfilm "Soldat Kelly", der Disney Channel die höchsten Zuschauerzahlen der Geschichte für eine Eigenproduktion bescherte. Weniger gelungen war dagegen die folgende Komödie "Im Dutzend billiger" (2003; noch schlimmer war allerdings der Nachfolger "Im Dutzend billiger 2 - Zwei Väter drehen durch!").
Musikalisch lässt Duffs Karriere - zumindest für sie selbst und die Fans - kaum Wünsche offen, verkaufte sich doch allein ihr Debütalbum "Metamorphosis" über elf Millionen Mal. Ihr zweiter Longplayer "Hilary Duff" stieg auf Platz zwei in den Billboard 200 Album Charts. Neben ihrer Filmkarriere singt Hilary Duff auch weiterhin vor ausverkauften Häusern in den USA und Kanada sowie Südamerika, Australien und Japan. Ihre "Most Wanted Tour", auf der Schwester Haylie das Vorprogramm bestritt, war in den meisten US-Städten ausverkauft, bevor auch ihre Nachfolgetournee "Still Most Wanted" in ihrer Heimat das Publikum begeisterte. Darüber hinaus kam ihre DVD "The Girl Can Rock" auf den Markt.
Neben Heather Locklear übernahm Hilary Duff 2005 die Hauptrolle in der Komödie "Der perfekte Mann", nachdem sie zuvor für "Cinderella Story" (2004) vor der Kamera gestanden hatte. Zusammen mit ihrer Schwester Haylie drehte sie 2005 dagegen die Komödie "Material Girls". Der Soundtrack zu "Cinderella" enthielt übrigens auch den von Hilary und Haylie gecoverten Go-Gos-Song "Our Lips Are Sealed". Zudem arbeiteten die Schwestern als Synchronsprecher an dem Zeichentrickfilm "In Search of Santa" (2004).
Die Fernsehzuschauer sahen Hilary Duff bereits 1997 ungenannt in dem TV-Mehrteiler "Western Ladies - Ihr Leben ist die Hölle" mit Dana Delaney und Rachael Leigh Cook, sowie in der Komödie "Der himmlische Plan" (1999), für den es einen Young Artist Award für die beste Nebendarstellerin gab. Darüber hinaus absolvierte das Multitalent einen Gastauftritt bei "Chicago Hope". Als beste Freundin des netten Geistes überzeugte sie außerdem in der Videopremiere "Casper trifft Wendy" (1998) und neben Sean Connery, Dennis Quaid und Gena Rowlands in "Leben und Lieben in L.A." (1998). Wenig später sah man sie in dem Cannes-Favoriten "Human Nature - Die Krone der Schöpfung" (2001) mit Tim Robbins sowie 2003 in "Agent Cody Banks".
Zu den Engagements für den guten Zweck zählen ihre Mitgliedschaft in den Gremien des Audrey Hepburn Child Benefit Funds sowie des Celebrity Council of Kids with a Cause. Als Gründungsmitglied von "Kids with a Cause" sponserte Duff eine "Food for a Friend"-Benefizaktion, bei der man in verschiedenen Städten Konserven in ihre Show bringen konnte und die mehr als 22000 Jugendliche in Hilfseinrichtungen im ganzen Land versorgte. Zu Hilarys Hobbys gehören Schwimmen, Tai-Bo und Hip-Hop, sie engagiert sich außerdem als Tierschutz-Aktivistin.
Weitere Filme und Serien mit Hilary Duff: "Material Girls" (2006), "War, Inc.", "Foodfight!", "Greta", "Safety Glass" (alle 2008), "Ghost Whisperer - Stimmen aus dem Jenseits" (Serie), "Stay Cool", "Law & Order: Special Victims Unit" (Serie), "What Goes Up", "Greta", "Gossip Girl" (Serie, alle 2009), "Provinces of Night", "Businessplan zum Verlieben", "Community" (Serie, alle 2010).